为了挽回士气，德雷克决定突袭卡塔赫纳，但由于西班牙城镇加强了守备，一行人除了劫掠落单的小船之外，几乎一无所获。接连的失败，逼着德雷克不得不调整策略——自己必须在加勒比海打下一定的根基，应对突如其来的变数。德雷克开始与印第桉人贸易，并在一些隐蔽岛屿上建造临时营地。这一过程中，他在丛林里找到了逃离西班牙压迫的摩尔与嘿人奴隶，这些人和自己一样痛恨西班牙人，经这些人的指点，德雷克意识到如果无法攻取迪奥斯港，那就在宝藏进城前将财富一网打尽。

在印第桉盟友和逃亡奴隶的帮助下，德雷克终于摸清了西班牙运宝骡马队的行进路线。

一行人于丛林里呆到12月，跟着德雷克出来发财的兄弟约翰死于热带疾病。次年2月，德雷克带着4多个幸存水手和逃亡奴隶，抄山间小路抵达了预定的伏击地点，期间，他还说服一些胡格诺派海盗加入了冒险。

3月底，满载金银的西班牙骡马队从伏击地点经过，德雷克率领海盗成功击败了西班牙士兵，夺得了财宝，他从此次劫掠中共得到五万比索（约两万镑的财富，成为约翰牛轰动一时的大名人。

西班牙对德雷克的行径提出严重抗议，伊丽莎白一世毫不理睬。西班牙贵族指责德雷克是海盗行为，而德雷克声称是依照女王颁发的私掠许可状行事的正当合法活动。

发了财、成了名人的德雷克开始在约翰牛上流社会风雅盘桓、同时他还积极与学者、地理学家、天文学家交流，逐步从草根船长变成更加专业的军事冒险者。

彼时，西班牙和葡萄牙依据《托尔德西拉斯条约》，将太平洋和印度洋视做自己的禁/脔，在这些区域内，两果的船只武装等级不高，但却能从这些区域里，获得来自东方的香料、丝绸、瓷器等奢侈品。