心里满怀对西班牙的怨恨，自身又穷困潦倒，德雷克很快便主动投身到了私掠的伟大事业中。

1571年2月，重整旗鼓的德雷克率领船只横渡大西洋，出现在了巴拿马地峡。于当地浑水摸鱼了一段时间，因出身新j家庭，德雷克顺利与该地区活跃的法兰西胡格诺私掠船长打成一片，这极大掩护了德雷克作为约翰牛私掠船长的活动——当时，加勒比海域的西班牙人一直把法兰西海盗作为头号大敌加以防范。

德雷克无意间打听到西班牙从墨西哥搜刮的白银与黄金是从迪奥斯港（后世诺布尔德迪埃斯湾出发，运往西班牙。

带着这个发财消息，德雷克返回约翰牛拉赞助，在表哥霍金斯的资助下，德雷克率领2艘帆船和7多名水手，还有足够一年的给养，于1572年3月杀向迪奥斯港。

经过一番策划，德雷克先在迪奥斯以北的小海湾里观察了一阵，等到6月的一个夜里，他才率领海盗突袭了迪奥斯港，并划舢板突入城镇，直取金库。

可惜这次行动，老天不做美，一场热带大雨打湿了所有人的火器与弓弦。大雨过后，双方进入冷兵器战斗模式，缓过神来的西班牙人人数占优。发现形势不对，德雷克与手下抢劫金库未取得成功，他只得放弃占据的城镇，狼狈撤回海上。

后来，德雷克才知早在几周前，西班牙宝船队就已经将黄金运回了本土。