后来曹操派庐江人谢奇任蕲春典农，驻扎在皖城的田乡，屡次侵扰边境。吕蒙派人诱使投降，谢奇不从，吕蒙就寻其破绽发动袭击，谢奇退缩，部下扶老携幼，纷纷投降。

建安十八年（公元213年正月，曹操亲自率领十万大军进攻孙权，兵至濡须口，攻破了孙权的江西营寨并俘虏了统帅公孙阳，吕蒙随孙权率领七万军队抵御曹操，期间多次向孙权献策，且每一条计策都起到了很好的效果。还劝孙权在夹水口建立船坞，吕蒙防范敌兵，精到细密。曹操对方阵容强大，布防严密，不敢贸然进攻，适值长江春汛将至，孙权又写了书信劝曹操尽快撤军，曹操见形势对自己不利，只好无奈撤军。

建安十九年（公元214年曹操为了充实军需粮草，派庐江太守朱光在皖城屯兵养田，种植稻谷，吕蒙认为曹操皖城土地肥沃，若是粮食一旦收割，曹操的军队一定会得到扩充，应该趁现在，早点干掉朱光才对。同年五月，大雨导致江水上涨，吕蒙便向孙权献计攻破了皖城，断了曹操的一路粮道。这一战对孙权控制江淮一带起到了重要作用，孙权认为此战吕蒙的功劳最大，于是封吕蒙为庐江太守，还赐给他寻阳屯田六百户，官属三十人，这待遇可是不小了。

建安二十年（公元215年吕蒙奉命率军攻取长沙、零陵、桂阳三郡，长沙、桂阳二郡闻风而降，只有零陵太守郝普不肯投降，吕蒙便率军攻打零陵，刘备听说以后匆忙从蜀地率军赶到公安坐阵，并派关羽前去争夺三郡。后来因为曹操率大军攻打汉中，刘备无奈，只好和孙权讲和平分了荆州。

时间到了建安二十二年（公元217年，曹操再次起兵讨伐东吴，兵至居巢，孙权在濡须口筑起城墙坚守，以吕蒙为都督，让他率军据守以前的濡须坞，凭借着以前的船坞用万张强弩拒敌曹操，曹操前锋还没有来得及安营扎寨就被吕蒙率军给打了回去，两军在这里僵持了三个多月，曹操见久攻不下，后方粮草运输困难，于是就撤兵了。经此一战，吕蒙被孙权封为了左将军、虎威将军。

这一年的冬天，鲁肃病逝，孙权便任命吕蒙接替鲁肃的职务驻守陆口，这一回轮到吕蒙和关羽做邻居了。吕蒙知道关羽能征善战，并且一直都有向外扩张的野心，于是一到陆口就积极备战，等待机会要攻取荆州。而一面备战的同时，吕蒙还一面主动和关羽套近乎，拉关系，和关羽建立了友好的关系，可谓是用心险恶啊！

建安二十四年（公元219年，刘备继攻取汉中后，派刘封、孟达二人攻占了汉中郡东部的房陵、上庸等地，势力得到了扩展。七月，孙权打算攻打曹操所辖的合肥，为了防御孙权，曹操便把大部分部队调往了淮南一带。这时候镇守在荆州的关羽抓住了机会，他留下了南郡太守糜芳收江陵，将军傅士仁守公安，自己率大军北上攻打荆襄等地，围困了樊城。

这时吕蒙向孙权上书说：“羽讨樊而多留备兵，必恐蒙图其后故也。蒙常有病，乞分士众还建业，以治疾为名。羽闻之，必撤备兵，尽赴襄阳。大军浮江，昼夜驰上，袭其空虚，则南郡可下，而羽可擒也”（《三国志·吴书·吕蒙传》。

意思就是关羽攻打樊城而留下了大批守备军，可能是害怕我乘机偷袭他的后方，我可以假装重病，希望返回建业治病。关羽知道以后肯定会把守备军调樊城，这时候我们可以趁他城中空虚，发兵偷袭，这样就可以轻松拿下南郡，关羽也可以被我们抓获。

孙权听从了吕蒙的建议，于是吕蒙假装得了重病，孙权就把他调回建业，关羽得知后果然上当，逐渐把守备军调往樊城。