尽管申时行深受万历帝的信任，又身居首辅之位，但他远不能达到张居正的影响，这从近来明廷两件事就能看出端倪。

张四维之父去世，他只得回家守丧。在其离开后不久，内阁中的其他两人吕调阳和马自强也相继病死，随后新进余有丁、许国、王锡爵和王家屏四人，申时行自然成了资历最老的一位阁臣。

许国、王锡爵的里籍与申时行都属南直隶，算是同乡，三人关系极为密切。而王锡爵在嘉靖四十一年（1562年与申时行同榜登科，还有这样一层情分。

王锡爵能入阁得到了御史李植等人的力荐，他曾反对张居正“夺情”，因此有些名望。李植等人与申时行不合，推荐王锡爵入阁，原是为了削弱、牵制申时行的权力。谁知，王锡爵入阁后很快便与申时行抱成一团，成为其最亲密的盟友。剩下的余有丁和王家屏势单力孤，只能依附于申时行、许国、王锡爵三人。

张四维当首辅时，追随张居正的改革派便受到反对派的诬陷，申时行上台后，改革派立即对其竭力巴结。申时行不太赞同张四维“非黑即白”的做法，但当他掌权后，又不得不沿用张四维的路子走，企图居中调和，务为宽大，并起用稳重守成的官员，缓和朝中矛盾。这便是为何要称他是“裱糊匠”的原因。

申时行这种“两边讨好”的做法，引起了御史言官的不满。

御史、给事中等言官借着申时行广开言路的机会，纷纷指斥张居正秉政时，遏阻言路，历数其罪行。申时行作为张居正的“心腹”之一，自也被言官们含沙射影。

一向性格宽厚的申时行亦被这帮人惹毛，后来实在忍无可忍，遂与言官们公开交锋，想方设法贬黜那些攻击张居正进而涉及到他自己的人。