到1511年1月，在波斯萨法维帝国伊斯玛仪一世的帮助下，巴布尔率领其借给他的军队匆忙赶回老家锡尔河，顺利拿下了撒马尔罕城。（两者有共同的敌人黑羊王朝，因此缔结了同盟关系继撒马尔罕之后，另一座大城——布哈拉向巴布尔敞开了怀抱，而此时，乌兹别克人的残存势力已退回到塔什干。巴布尔接连收复数城，随后猛攻猛打，又趁胜占领了塔什干，终于成为塔什干和中亚地区的统治者。

经此胜，帖木儿帝国在河中的复辟似乎就要完成。但是，巴布尔在这个时刻遇到了一个令他意想不到的难题。他正求助的、并接受其宗主权的波斯萨法维帝国是msl十叶支，布哈拉和撒马尔罕百姓信仰的是遜尼支，两者间矛盾不可调和，当地百姓的宗j热情甚至比对帖木儿帝国诸王的忠诚还要强烈。因受两者矛盾的激化，乌兹别克人瞅准时机卷土重来。萨法维帝国将军纳吉姆·沙尼与巴布尔在布哈拉以北的加贾湾，和乌兹别克人爆发了一场大战。

这次战役，巴布尔一方被打败（1512年12月12日，纳吉姆·沙尼被杀，巴布尔无奈放弃了对河中的所有企图，退回到了自己的喀布尔王国。

此后，巴布尔一直意图收复中亚地区的疆土，但都无疾而终，连番受挫下，他将目光投向了南方人心涣散、四分五裂的德里素丹国。

恰在这时，上天给了巴布尔一个光明正大的涉足借口：德里素丹国旁遮普省总督邀请其出兵，将自己从领主素丹手中“解救”出来。于是，巴布尔向南方开始了征伐。

西元1519年，巴布尔率军从喀布尔出发，准备征服印度。与此同时，布哈拉、撒马尔罕和整个河中地区再一次落入到了乌兹别克人手中，巴布尔已没有别条路可选。

1526年，第一次帕尼帕特战役中，巴布尔大量使用火绳枪和大炮，击败了由素丹易卜拉欣·洛提统帅的德里素丹国军队，素丹易卜拉欣·洛提更是于战场上阵亡。