如此悠哉的在京都过了十年，大内义兴光顾着自己享乐，完全没考虑过跟着自己上洛的盟友的处境。手下部伍思乡心切，不断有人偷偷逃离，大军在外，大内氏的老窝也空虚无比。

1518年，曾随大内义兴出阵京都的出云国人尼子经久查探到这个情报，决定起兵袭击安艺、石见，并得到了安艺守护武田元繁的响应。

大内义兴得此消息，大惊失色，旋即辞去管领代一职，率兵回窝，并于同年1月初回到山口。

此后，大内义兴一直在安艺、石见跟尼子军缠斗。

1523年，尼子氏出兵石见波志浦，摄于尼子氏的威势，安艺、备后、石见多数国人众宣布归顺尼子氏，这当中包括安艺地区势力较大的毛利氏。尼子经久积极拉拢毛利氏家主毛利幸松丸的监护人、其叔父毛利元就，两家更是合兵一处，攻击大内氏在安艺西条的桥头堡镜山城，毛利元就运用离间计内通城主藏田房信的叔父藏田直信，得其协助破城，藏田房信自尽。

1524年，大内氏展开反击，大内义兴以嫡子大内义隆为帅，出兵安艺攻击尼子氏盟友安艺武田氏，包围其居城佐东银山城。尼子氏出兵救援并发布命令使安艺国人众出兵为武田氏解围。战役以大内氏主动撤退结束。尽管如此，大内氏亦非全无战果，凭借此战，大内氏逼迫樱尾城的友田兴藤投降。次年，已继任毛利氏家督之位的毛利元就因怨愤尼子经久暗中支持其弟相合元纲叛乱，宣布重新归顺大内氏。尼子经久此时忙于东进攻打山名氏，让大内义兴得机夺回石见银矿，致使战况对大内氏有利。

1528年，大内义兴攻打安艺门山城时染病，1529年于山口馆病逝，享年52岁，其子大内义隆继任为家督。

大内义隆就任家督后，一改其父的作战方略，制定了一套攻占北九州沿岸的经略，对平户与长崎的贸易收益，他早就眼馋不已。